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    藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則

    點(diǎn)擊次數:16407 更新時(shí)間:2009-04-07

                                      藥包材與藥物相容性試驗 

         藥品是一種特殊商品。藥品的質(zhì)量廣受政府、制藥企業(yè)和患者的密切關(guān)注。而藥品的包裝卻并不被一般人所關(guān)注。殊不知,藥品包裝用材 料、容器(簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材,下同)伴隨藥品從生產(chǎn)到銷(xiāo)售的全過(guò)程,如果包裝材料和形式選用不當,可能會(huì )導致zui穩定的藥物處方失效,甚 至對人體產(chǎn)生嚴重的副作用。據報道,包裝在聚氯乙烯輸液袋中的安定注射液,60%的藥物活性成分被包裝材料所吸附,其療效受到嚴 重影響;用薄的聚乙烯軟管包裝軟膏制劑,會(huì )使膏體變硬、變色,無(wú)法正常使用。因此,選擇合適的藥包材是制藥工業(yè)一項很重要的工作 。

      選擇合適的藥包材,就要進(jìn)行藥包材與藥物的相容性試驗--這是一種評價(jià)藥包材性能優(yōu)劣的有效方法。

      試驗目的:選擇合適的藥包材

      直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分,尤其是在藥物制劑中,一些劑型本身就是依附包裝而存在的,如氣霧劑。藥包材的 配方、組成,所選擇的原、輔料及生產(chǎn)工藝的不同,都會(huì )對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。不恰當的包裝材料會(huì )引發(fā)藥物活性成分的遷移、吸附甚至 使其發(fā)生化學(xué)反應,導致藥物失效,有的還會(huì )使藥物對人體產(chǎn)生嚴重的副作用。因此,國家藥品監督管理局專(zhuān)門(mén)發(fā)布了《藥品包裝用材料 容器管理辦法》(暫行)和《藥品包裝、標簽和說(shuō)明書(shū)管理規定》(暫行),以規范藥品的包裝,從而保證人民用藥的安全有效。

      那么,如何為藥品選擇合適的藥包材呢?

      在為藥品選擇包裝容器(材料)之前,首先必須檢驗這種容器(材料)是否適用于預期用途:必須充分評價(jià)其對藥物穩定性的影響, 評定其在長(cháng)期貯存過(guò)程中,在不同的溫度、濕度、光照等環(huán)境條件下,在運輸使用過(guò)程中與藥物的接觸反應、對藥物的吸附等情況,以及 容器(材料)本身的物理、化學(xué)、生物惰性和其對藥物的保護效果,即進(jìn)行藥包材與藥物的相容性試驗。

      一套完整的藥包材與藥物相容性試驗,應該充分考慮包裝材料和包裝形式對藥物的影響,并制定一個(gè)良好的試驗計劃。

      一般來(lái)說(shuō),玻璃制品容器常用于注射劑、輸液、片劑和膠囊的包裝。使用前應注意考察如下幾點(diǎn):玻璃中堿性離子的釋放會(huì )導致藥液 pH值改變,蛋白質(zhì)和多肽藥物易被玻璃吸附,光線(xiàn)透過(guò)玻璃會(huì )使藥物分解,玻璃脫片會(huì )改變藥物澄明度,玻璃容器制備不良時(shí),還會(huì )產(chǎn)生熔封針孔、瓶口歪斜、密封性差等問(wèn)題。

      塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑和滴眼劑的包裝??疾煲c(diǎn)有:水蒸氣、氧氣的滲入,水分、揮發(fā)性藥物的透出,油溶性藥物、抑 菌劑等向塑料(尤其是PVC)的轉移,一些溶劑與塑料的相互作用等。

      橡膠通常作為容器的塞和墊圈。由于橡膠的配方復雜,含有多種添加物,所以應重點(diǎn)考察各種添加物的溶出對藥物的作用,橡膠對藥 物的吸附以及填充材料在藥液中的脫落。此外,在做注射劑、粉針和輸液的穩定性試驗時(shí),瓶子應側放、倒放,使藥液能充分接觸橡膠塞 。

      金屬常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑的包裝等,要重點(diǎn)考察金屬被藥物的腐蝕情況,金屬離子對藥物穩定性的影響,以及金屬上保護膜 的完整性等。

      由于塑料容器和瓶塞的吸附,或者溶媒的蒸發(fā),藥品的味和色會(huì )隨時(shí)間發(fā)生變化,濃度增加,甚至會(huì )發(fā)生化學(xué)變化。所以,把成品貯 存在上市包裝的容器中,直到失效為止,這點(diǎn)十分重要,在試驗時(shí)要充分予以考慮。

      大多數口服液體包裝在棕色或硬質(zhì)玻璃容器中,并帶有塑料或金屬瓶蓋。玻璃在口服液體制劑的pH值范圍內是惰性的,但瓶蓋和襯 墊不一定是惰性的。塑料蓋與某些液體藥物接觸可能發(fā)生應力破裂,金屬蓋在某些條件下可能會(huì )被腐蝕。因此在實(shí)驗時(shí),還應考慮容器的 不同位置(倒置或側放)對實(shí)驗結果的影響。

      此外,在進(jìn)行藥包材與藥物相容性評價(jià)時(shí),必須使用與藥品生產(chǎn)時(shí)基本相同的扭矩來(lái)蓋瓶蓋。這是因為,瓶蓋和容器之間的密封程度 ,取決于瓶蓋和容器的幾何形狀、制造材料、瓶蓋襯墊性質(zhì)及瓶蓋上的緊密程度。而扭矩是用來(lái)衡量旋緊或打開(kāi)容器旋轉力的量度,應視 作螺紋包裝的組成部分,這對液體藥物制劑具有重要意義。因為瓶蓋密封不嚴會(huì )使藥品中的揮發(fā)性成分損失,或者導致產(chǎn)品從容器中泄漏 。而過(guò)分緊密又會(huì )使瓶塞變形或破碎,患者用藥時(shí)難以打開(kāi)瓶蓋,這對用于老年患者的藥物包裝尤其重要。

      試驗原則:藥品和藥包材的相容性

      在選擇藥包材時(shí),應首先考慮其對藥品的保護功能,然后考慮材料、容器的特點(diǎn)和性能,包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能 。藥包材應具有良好的化學(xué)穩定性,較低的遷移性,阻氧,阻水,抗沖擊,無(wú)生物意義上的活性,微生物數在控制范圍內,與其它包裝物 有良好的配合性,適合于自動(dòng)化包裝設備。此外,在進(jìn)行評價(jià)之前,藥包材與藥物還應分別符合相應的標準。進(jìn)行藥包材與藥物相容性試 驗主要應考慮以下幾個(gè)方面:
        1.形成包裝單元時(shí),各包裝物應有良好的配合性,如玻璃制輸液包裝中的鋁蓋、膠塞、瓶三者的配合。
        2.包裝單元形成時(shí),能適合特定的包裝設備。
     ?。常b中的藥物,能通過(guò)藥物穩定性試驗的所有項目(可參見(jiàn)《中國藥典》2000年版二部附錄中各種制劑的重點(diǎn)考察項目)。
     ?。矗幇母鶕a(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力。
     ?。担话b單元中,至末次要保證使用藥物一致(該項目主要考察包裝形式的影響)。
     ?。叮畬毫舆\輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。
      所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物設計試驗方案,并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規范》(GLP)進(jìn)行,所有樣品都應為上市包裝。

      專(zhuān)家呼吁:盡快出臺試驗評價(jià)方法

      藥包材與藥物相容性試驗是在一個(gè)可控的環(huán)境內,選擇一個(gè)實(shí)驗模型,考察藥用包裝材料與藥物是否會(huì )發(fā)生相互的或單方面的遷移、 變質(zhì),從而證實(shí)在藥品的整個(gè)使用有效期內,包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性,純度能夠受到控制。

      因此,藥用包裝材料生產(chǎn)企業(yè)必須充分保證所提供產(chǎn)品的安全性、有效性;藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇藥包材既要考慮到藥包材的保護功能, 也要兼顧藥包材與藥品的相容性。當有以下情況出現時(shí),應進(jìn)行藥包材與藥品的相容性試驗:
        1.藥包材、藥物的來(lái)源改變或變更時(shí);
        2.藥包材、藥物的生產(chǎn)技術(shù)條件、生產(chǎn)工藝改變時(shí);
        3.藥包材的配方、工藝、初級原料變動(dòng)有可能影響藥物的功能時(shí);
        4.在藥物的有效期內,有現象表明藥物的性能發(fā)生變化時(shí);
        5.藥物的用途增加或改變時(shí);
        6.藥包材應與新藥一并審批時(shí);
        7.經(jīng)長(cháng)期使用,發(fā)現藥包材對特定藥物產(chǎn)生不良后果時(shí)。

      藥包材與藥物相容性試驗的內容,除了應按《中國藥典》2000年版附錄中藥物穩定性試驗指導性原則,進(jìn)行重點(diǎn)項目的考察以外 ,還要把藥包材作為一種特殊使用的包裝材料,考察其對藥品的功效是否具有足夠的保護功能,能否體現較低的毒性。尤其在為特定的藥 物選擇藥包材的適宜形式之前,必須充分評價(jià)這些材料(形式)對藥物穩定性的影響,評定其在長(cháng)期的貯存過(guò)程中,在不同的環(huán)境條件下 ,藥包材對藥物的保護功能。

      對常用的藥包材進(jìn)行相容性試驗時(shí),根據材料的不同,所應考察的項目也不相同。主要項目如下:
      玻璃:堿性離子的釋放性、不溶性微粒(含脫片試驗)、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金屬元素(鉛、砷、鎘 )等。

      橡膠:溶出物、對藥物的吸附性、化學(xué)反應性、不溶性微粒等。

      金屬:被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑中的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性等。

      塑料:塑料對氧氣和水蒸氣的雙向穿透性、溶出性、對藥物的吸附性、擴散性、化學(xué)反應性、特定塑料中的有害物質(zhì)等。

      除此以外,藥包材與藥物相容性試驗還應注意的問(wèn)題有:容器間的匹配,溫、濕度變化,貯存溫度、不同氣候帶的影響,抗微生 物生長(cháng)的情況,致熱物質(zhì)的情況,降解或分解產(chǎn)物等。

      藥包材與藥物相容性試驗的評價(jià)工作,對我國醫藥工業(yè)還是一個(gè)新課題,許多藥物生產(chǎn)企業(yè)、藥包材生產(chǎn)企業(yè)對此問(wèn)題認識不足,選 擇和生產(chǎn)藥包材也還停滯在模仿階段,自主開(kāi)發(fā)的藥包材幾乎沒(méi)有,國產(chǎn)藥包材的質(zhì)量與進(jìn)口產(chǎn)品存在著(zhù)一定的差距。目前,我國制藥企 業(yè)還不能有效地評價(jià)藥包材的性能,這在一定程度上限制了國內藥物制劑水平的提高和拓展國外市場(chǎng)的能力。

      除此以外,生產(chǎn)和使用國外早已淘汰的藥包材(如天然橡膠瓶座)的現象還大量存在。積極開(kāi)展藥包材與藥物相容性試驗的評價(jià)工作 ,將有利于這類(lèi)產(chǎn)品盡快退出市場(chǎng)。因此,業(yè)內專(zhuān)家呼吁:藥包材與藥物相容性試驗的評價(jià)方法應盡早出臺,并使之廣泛應用于藥物的研 制和生產(chǎn)過(guò)程中,以促進(jìn)我國的藥物制劑生產(chǎn)水平、藥包材的生產(chǎn)水平與接軌,讓老百姓用上安全、有效的藥物。

      藥包材:指直接接觸藥品且直接使用或清洗后使用的、可能會(huì )影響藥物質(zhì)量的包裝材料和容器。

      藥包材與藥物相容性:指一種或一種以上藥包材與藥物的相互作用、相互適應性。


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