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    藥品安定性試驗基準(中國臺灣)

    點(diǎn)擊次數:3264 更新時(shí)間:2009-04-07

                                             藥品安定性試驗基準

    一、前言
    為確保所申請藥品之質(zhì)量,需執行安定性試驗以推定其有效期間1。同時(shí)參照協(xié)調會(huì )議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use, ICH)之指引,特修訂并取代本署87.7.22公告之衛署藥字第87041838號「藥品安定性試驗基準」。
    1.本基準適用以下藥品種類(lèi):
    (1)新藥新成分、新使用途徑及新療效復方藥品2
    (2)新劑型3、新劑量與學(xué)名藥。
    2.本基準包括加速試驗4及長(cháng)期試驗5。
    3.本基準乃為安定性試驗之一般規定,若送審資料與本基準有出入時(shí),廠(chǎng)商則需提出科學(xué)之根據及支持其變更之各項資料?;蚺c主管機關(guān)協(xié)商之情況下,廠(chǎng)商亦可采用替代的試驗方法。
     
    二、目的
    安定性試驗乃在研究藥品質(zhì)量受到環(huán)境因素如溫度、濕度及光線(xiàn)等之影響隨時(shí)間變化之關(guān)系,研究出藥品降解曲線(xiàn),據以推定有效期間,確保藥品使用時(shí)的有效性及安全性。
     
    三、新藥新成分、新使用途徑及新療效復方藥品
    (一)   一般規定
    1.   安定性試驗之內容應包括藥品在儲存期間,易受變化的特性和可能影響質(zhì)量、安全及療效等性質(zhì)的試驗。試驗得包括:物理、化學(xué)、生物、微生物之屬性、防腐成分的含量和功能性試驗。安定性指標分析方法應經(jīng)確效。
    2.   申請時(shí)應檢附在規定條件下所實(shí)施之六個(gè)月加速及六個(gè)月長(cháng)期試驗的試驗數據,據此推算可暫時(shí)獲得zui多兩年有效期間之核準。在核準領(lǐng)證時(shí),則需補繳十二個(gè)月之長(cháng)期試驗資料。申請時(shí)若送審數據已包含達有效期間之長(cháng)期試驗,可免除加速試驗,但須檢附統計分析資料。
    3.   若所申請查驗登記之藥品長(cháng)期安定性數據,未涵蓋至核準之有效期間;或未包括三個(gè)量產(chǎn)批次6時(shí);于核準后,應繼續進(jìn)行前三個(gè)量產(chǎn)批次至核準的有效期間之安定性試驗,以明確地建立藥品架儲期7。若申請時(shí),已有該等的安定性試驗數據者,不在此限。所進(jìn)行之三批產(chǎn)品長(cháng)期試驗數據,應留廠(chǎng)商備查。廠(chǎng)商若欲延長(cháng)有效期間,則需有三批量產(chǎn)產(chǎn)品之長(cháng)期試驗數據為依據,并需留存該資料備查。除非另有科學(xué)性之認定,應依原先之安定性試驗計劃書(shū)進(jìn)行。
    4.   核準后歷年安定性試驗之書(shū)面作業(yè)數據及實(shí)驗數據等,應依cGMP之規定保留備查。
     
    加速及長(cháng)期試驗
    A) 試驗設計
    1.批數
    (1)需三批,其中二批可為先導性規模8,另外一批之批量可較小。
    (2)所制造之批次,應使用與實(shí)際生產(chǎn)時(shí)相同原理之機械與相同的關(guān)鍵制造方法。
    (3)執行安定性試驗之藥品批次的質(zhì)量,應能代表將來(lái)上市之藥品的質(zhì)量。
    2.測試項目及規格9
    測試項目應選擇因儲存變化而對質(zhì)量、安全或療效有影響之項目。
    3.儲存條件
    (1)儲存條件應充分考慮到儲存條件之耐受性10、運輸、及使用之狀況。
    (2)藥品之儲存條件如下:
     
    a.一般儲存條件

     
    儲存條件

    *若長(cháng)期試驗之條件已設定為30±2/65% ±5%RH時(shí),則無(wú)中間試驗11。
    *若長(cháng)期儲存條件在25±2/ 60% ±5%RH情況下進(jìn)行,在加速試驗若有顯著(zhù)變化12產(chǎn)生時(shí),應追加中間試驗。且應對照顯著(zhù)變化的標準加以評估。
    **玻璃安瓿等密閉之不透性容器,可免除濕度條件。
    除非另作認定,否則于中間試驗,仍應依安定性試驗計劃書(shū),執行所有檢驗項目。加速試驗數據須要有六個(gè)月,安定性試驗之中間試驗及長(cháng)期試驗,zui短涵蓋時(shí)間為十二個(gè)月。但申請時(shí),至少應有前六個(gè)月之資料。在核準領(lǐng)證時(shí),則需補足十二個(gè)月之資料。
     
    b.儲存于冰箱

     

     
    c. 儲存于冷凍庫

     

    為了解藥品于運銷(xiāo)或處理時(shí),儲存條件的短時(shí)間偏離所造成之影響,宜使用藥品一批,進(jìn)行運銷(xiāo)或處理之偏離模擬試驗。
     
    d. 如有科學(xué)根據,亦可采用替代儲存條件。較嚴苛之虐待試驗13條件,在合理情況下,亦可接受。
     
    e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑,若包裝在半透性容器14時(shí),安定性評估應于低的相對濕度下,進(jìn)行長(cháng)期試驗或中間試驗12個(gè)月,加速試驗6個(gè)月,以證明置于半透性容器之藥品,能耐受低相對濕度的環(huán)境。

     

     
    4.試驗間隔
    試驗間隔應能充分地掌握制劑之安定性特性。
    (1)長(cháng)期試驗
    a. 如有效期間為一年以下,試驗間隔原則上應為前三個(gè)月每月一次,而后每三個(gè)月一次,如0、1、2、3、6、9 12月。
    b. 如有效期間為一年以上,試驗間隔應原則上為*年每三個(gè)月,第二年每六個(gè)月,而后每年一次,如0、3、6、9、12、18、24、36、48…月。
     
    (2)加速試驗
    為了解藥品降解情形,應有3點(diǎn)以上測試時(shí)間點(diǎn),如0、3、6月。基于研發(fā)之經(jīng)驗,預期加速試驗之結果,很接近顯著(zhù)變化的標準時(shí),則應增加測試點(diǎn)。可增加zui后時(shí)間點(diǎn)之樣本數目或增加試驗設計之第四個(gè)時(shí)間點(diǎn)(fourth time point)。
     
    5.包裝
    應以與上市品相同材質(zhì)之直接包裝的容器封蓋系統15進(jìn)行試驗,不同材質(zhì)時(shí):每種包裝材質(zhì)均需測試。
     
    6.影響安定性因子之選擇
    以*因子試驗為基準。若有統計依據,亦可采用部份因子試驗,矩陣試驗(matrixing) 16或籃狀試驗(bracketing) 17,但若主成分比例變化時(shí),不適宜使用矩陣試驗,而籃狀試驗則不適宜用在起始及zui后的試驗時(shí)間點(diǎn)。
     
    B)評估
    1.   合并長(cháng)期試驗數據前,應先檢定批次間之變異,例如檢驗降解曲線(xiàn)斜率及截距顯著(zhù)水平使用0.25)。如果批次間存在顯著(zhù)差異時(shí)(P值小于0.25),則需對各批次個(gè)別分析,而此藥品之有效期間乃為各批次所推定之zui小有效期間。
    2.   有效期間乃根據長(cháng)期試驗結果來(lái)推定,對于隨時(shí)間遞減或遞增之量化特性,有效期間乃為95%下限或上限信賴(lài)區間與規格下限或上限所相交之時(shí)間點(diǎn)。
    3.   藥品降解曲線(xiàn)如直線(xiàn),二次或三次曲線(xiàn)應以適合度(goodness of fit )檢定其合適性。
    4.   降解之函數關(guān)系,需詳加研討以判斷數值轉換之必要性和可行性如對數轉換。
    5.   效價(jià)(potency)為主要分析之項目,其他應包括之項目,則根據劑型之特征檢送相關(guān)數據。
    6.   若經(jīng)評估,可用執行長(cháng)期儲存試驗所得之數據,作有限度的外插,以延長(cháng)藥品架儲期。外插法乃假定相同的降解關(guān)系將持續適用于觀(guān)察數據以外的情況。此評估應依:所知的降解機轉;加速試驗之結果;任何數學(xué)模式之適合性;批次量;及安定性的支持性資料18等而定。
    7.   任一評估除效價(jià)測定外,應包括降解產(chǎn)物的量及其他適當的特性。若情況允許時(shí),應注意質(zhì)量平衡19及不同的安定性與降解情形之變化。
    8.   若長(cháng)期試驗數據結果,顯示出藥品降解及變異程度極小且充分明顯時(shí),可省略正式的統計分析。
     
    標示
    標示之儲存溫度需量化。若有短期溫濕度偏離的安定性試驗支持,產(chǎn)品可適當地標示儲存溫度之范圍。必要時(shí)可標明特別之儲存規定。
     
    安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20
    1.      在實(shí)施安定性試驗以前,需先建立合適之具安定性指標的分析方法(stability indicating method)。
    2.      確效需包括以下各項特性:
    (1)系統適用性(System suitability)
    (2)專(zhuān)一性(Specificity)
    (3)準確度(Accuracy)
    (4)精密度(Precision)
    (5)線(xiàn)性(Linearity)
    (6)范圍(Range)
    (7)不純物及降解物之zui低定量濃度(Quantitation limit,QL)
    3. 確效需經(jīng)合適之統計分析。
     
    其他
    必要時(shí)應檢附主管機關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
     
    四、新劑型、新劑量與學(xué)名藥
    1.   使用先導性規模一批,申請時(shí)應檢附六個(gè)月加速及十二個(gè)月長(cháng)期試驗的前六個(gè)月資料,據此可獲得zui多兩年之暫定有效期間的核準。在核準領(lǐng)證時(shí),則需補繳十二個(gè)月之長(cháng)期試驗資料。若申請時(shí),送審數據已包含達保存期限之長(cháng)期試驗資料,可免除加速試驗。
    2.   加速試驗若有顯著(zhù)變化產(chǎn)生時(shí),應追加中間試驗。申請查驗登記需中間試驗時(shí),應檢附中間試驗至少前六個(gè)月之數據。在核準領(lǐng)證時(shí),則需補足中間試驗十二個(gè)月之資料。
    3.   加速及長(cháng)期試驗之實(shí)驗設計、測試項目及規格、儲存條件、試驗間隔、包裝及影響安定性因子選擇,應符合新藥之相關(guān)規定。標示及安定性試驗指標之分析方法及其方法的認定,亦應符合新藥之相關(guān)規定。
    4.   核準上市后之前三批量產(chǎn)產(chǎn)品,必須依照查驗登記核準時(shí),相同之安定性試驗計劃書(shū)進(jìn)行長(cháng)期試驗。若廠(chǎng)商欲延長(cháng)有效期間,則需有三批實(shí)際量產(chǎn)后之長(cháng)期試驗數據數據為依據,并需留存該資料備查。
    5.   核準后,歷年安定性試驗之書(shū)面作業(yè)數據及實(shí)驗數據等應依cGMP之規定保留備查。
    6.   必要時(shí),應檢附主管機關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
     
    五、詞匯與附注
    1. 有效期間(Expiration date):標示在藥品容器外之日期,該時(shí)間是一產(chǎn)品批次,在特定的儲存條件下,于核準之架儲期內,能符合規格。過(guò)期則不能使用。
    2.   藥品 (Drug product):供上市的zui終直接包裝之劑型。
    3.   劑型(Dosage form):藥劑產(chǎn)品之形式如:錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液,通常含原料藥(Drug substance),但不一定要有賦形劑。原料藥(Drug substance)為未經(jīng)配方的藥物,可經(jīng)與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑(Excipient)為任何劑型中,除原料藥活性成分以外的其他物質(zhì)。
    4.   加速試驗 (Accelerated testing):借著(zhù)使用較嚴苛的儲存條件當作正式安定性試驗的一部份,以加速藥品化學(xué)性之降解和物理性之變化的一種試驗設計。
    加速試驗的數據,亦可用于評估長(cháng)期試驗之化學(xué)變化。且可評估于標示儲存條件之外如:運銷(xiāo)時(shí)可能遭到短暫脫離標示之儲存條件對安定性之影響。加速試驗的物理變化之研究結果,或僅作為安定性之參考。
    5.   長(cháng)期試驗(Long term testing):在建議儲存條件下,欲標示藥品的架儲期時(shí),所須進(jìn)行之安定性試驗。
    6.   量產(chǎn)批次(Production batch):依登記申請案中,所的生產(chǎn)設施中之生產(chǎn)設備,所制造的藥品批次。
    7.   架儲期(Shelf-life,亦即有效期間expiration dating period):藥品在標示于容器上之儲存條件下,符合其架儲期規格的期間。
    8.   先導性規模(Pilot scale):藥品之制程,可充分代表和仿真將應用于生產(chǎn)規模的批次。對學(xué)名藥品、新劑型或新劑量而言,其規模為10,000單位或1/10以上生產(chǎn)規模。較小批量的先導性規模其意為先導性批量的1/2~1/4。
    規格(Specification):綜合物理,化學(xué),生物,微生物試驗和規格,以決定藥品的放行放行規格或在整個(gè)架儲期的可用性的架儲期規格。放行規格與架儲期規格可以有不同。
    10. 儲存條件之耐受性 (Storage condition tolerances):正式安定性試驗中,儲存設備之溫度和相對濕度的可接受變動(dòng)范圍。此儲存設備應監測其實(shí)際的溫度和濕度。打開(kāi)儲存設備所造成的短期溫濕度變動(dòng)是可接受的。因設備因素造成之偏離,若會(huì )影響到安定性結果,則應詳述之。超出原定耐受性二十四小時(shí)以上的偏離(Excursions),應詳述且評估其影響。
    11. 中間試驗(Intermediate testing):在30/65%RH之試驗條件下,對于將長(cháng)期儲存在25℃下之藥品,適當的增加其化學(xué)性降解和物理性變化的速率。
    12 顯著(zhù)變化:
    (1)效價(jià)比初期值減少5%;或用生物學(xué)或免疫學(xué)試驗方法,效價(jià)不符合其規格;
    (2)任何降解產(chǎn)物超過(guò)其規格;
    (3)外觀(guān)、物理性和功能試驗如:顏色、相分離、再懸浮性、結塊性、硬度、劑量傳輸不符合其規格。然而,在加速條件下,某些物理特性的變化如栓劑的軟化、乳膏的融化等是可預期的,規格或可寬松一些;
    (4)酸堿度不符合其規格或;
    (5)溶離試驗有12個(gè)劑型單元不符合其規格。
    13. 藥品虐待試驗(Stress testing of drug product):用以評估藥品在嚴苛條件下反應的研究。此試驗包括光的安定性試驗和某些特定產(chǎn)品的試驗如:計量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產(chǎn)品。
    14. 半透性容器(Semi-permeable containers):可讓溶劑通過(guò),但不使溶質(zhì)通過(guò)的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯(low density polyethylene, LDPE)容器,大型輸注液(large volume parenterals),LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器(Impermeable containers) 為可提供對氣體或溶劑*屏障的容器。
    15. 容器封蓋系統(Container closure system):連同封裝和保護劑型的包裝組件之總稱(chēng)。包括直接包裝組成(primary packaging component)和擬對藥品提供更進(jìn)一步保護的間接包裝組件?!赴b系統」與「容器封蓋系統」同義。
    16. 矩陣試驗(Matrixing):安定性試驗之時(shí)程中,于特定時(shí)間點(diǎn)的試驗,選擇實(shí)驗因素中一部分組合之樣本,而在下一個(gè)時(shí)間點(diǎn),則選擇實(shí)驗因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項,每一個(gè)部分組合的樣本,均可被測試到。此設計系假設每一受測的部分組合之安定性,均可代表所有樣本在一既定的時(shí)間點(diǎn)之安定性。應清楚界定藥品的不同樣本,包括如:不同批次、不同含量、相同材質(zhì)的容器封蓋系統但大小不同及容器封蓋系統的材質(zhì)與大小都不同。所有批次在起始及zui后時(shí)間點(diǎn)均需測試。廠(chǎng)商在使用此試驗時(shí),應有科學(xué)根據。
    17. 籃狀試驗(bracketing):安定性試驗之全部時(shí)程中,僅測試某些因素之兩(extreme)的樣本如效價(jià)高低、包裝大小。此實(shí)驗設計系假設位于該因素之中間樣本的安定性試驗,可被兩值的樣本之安定性試驗所代表。若于材質(zhì)相同的容器封蓋系統,對含量組成相同或接近之配方,可就充填量的不同,運用籃狀實(shí)驗設計。廠(chǎng)商在使用此試驗時(shí),應有科學(xué)根據。
    18. 支持性資料(Supporting data):可支持分析步驟,架儲期和儲存標示的非正式安定性數據。包括:
    (1) 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。
    (2) 非用于上市的容器封蓋研究之資料。
    (3) 其他科學(xué)性的理論說(shuō)明。
    19. 質(zhì)量平衡(Mass balance):將分析后之藥物含量值和其降解產(chǎn)物含量值的總和,可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限(margin of analytical error)之接近程度。
    20. 安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20
     參照分析確效作業(yè)指導手冊辦理。


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